Un tractament millora la motricitat i cognició d’una pacient amb síndrome de Rett
Els investigadors han utilitzat un tractament metabòlic en una pacient amb síndrome de Rett atípica associada a una encefalopatia severa, amb una mutació que afecta els receptors de glutamat. La recerca mostra que l’administració de l’aminoàcid D-serina, un suplement dietètic, contribueix a la millora de la capacitat comunicativa i motora de la pacient.
L’estudi l’ha liderat Xavier Altafaj, membre de la Unitat de Neurofarmacologia (IDIBELL-UB) dirigida per l’investigador de l’institut de Neurociències i professor de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut Francisco Ciruela. A l’estudi, de caràcter col·laboratiu, també han participat els investigadors de l’Institut de Neurociències Carles Sindreu i Clara Alcon del grup Molecular Mechanisms of memory, i els investigadors Xavier Gasull, David Soto i Esther Gratacòs-Batlle del Laboratori de Neurofisiologia.
La recerca, publicada a la revista Biological Psychiatry, obre un nou ventall d’opcions terapèutiques pels pacients amb mutacions afectant la neurotransmissió glutamatèrgica. Alhora, aquest estudi ha permès establir una aproximació experimental singular i innovadora que actualment està essent traslladada a un ambiciós projecte de disseny d’algoritmes predictius que permetin oferir tractaments personalitzats de transferència simple i ràpida a la pràctica clínica per altres mutacions que afectin la transmissió glutamatèrgica.
“La història comença fa uns tres anys aproximadament, quan la Dra. Àngels García-Cazorla, neuropediatra de l’Hospital Sant Joan de Déu i professora de la Universitat de Barcelona, ens va contactar arran d’una de les seves pacients, que presentava una forma atípica de síndrome de Rett amb encefalopatia severa”, explica Altafaj. L’estudi de l’exoma de la pacient va permetre als genetistes de Sant Joan de Déu (Dra. Judith Armstrong) detectar una mutació afectant el gen codificant per una subunitat dels receptors de glutamat de tipus NMDA. “El nostre grup de recerca està especialitzat en l’estudi d’aquest tipus de receptors, que en condicions fisiològiques s’associen a processos d’aprenentatge, memòria, neurodesenvolupament i plasticitat neuronal, i són actors principals de la transmissió excitatòria i de la funció neuronal”, afegeix Altafaj.
L’equip mèdic de l’HSJD i el grup del Dr. Altafaj estaven interessats en saber si la mutació que patia la pacient podia ser responsable en alguna mesura de la seva clínica severa. Per tal d’esbrinar-ho l’equip del Dr. David Soto, investigador de l’Institut de Neurociències i l’IDIBAPS, va dur a terme diversos estudis funcionals que els van permetre demostrar que la mutació redueix dràsticament l’activitat del canal de glutamat. Amb aquests resultats, el grup del Dr. Altafaj va iniciar una segona fase d’estudis cel·lulars, fisiològics i bioquímics. En aquesta segona fase van participar els grups de recerca de l’Institut de Neurociències Dr. Carles Sindreu (UB) i Dr. Francisco Ciruela (IDIBELL-UB), i del Dr. Àlex Bayés (IIB Sant Pau). Aquesta fase va permetre caracteritzar les conseqüències de la pèrdua de funció dels receptors mutats.
Paral·lelament, els estudis computacionals realitzats per la Dra. Mireia Olivella (UVic) van revelar que la mutació de la seqüència dels receptors de glutamat – potencialment responsable de la simptomatologia de la pacient – modificava l’estructura del receptor, tot disminuint la mida del porus del canal i potencialment la seva afinitat pel glutamat, tal i com fou validat posteriorment a nivell experimental. El glutamat és el principal neurotransmissor excitador del sistema nerviós central; en conseqüència, si l’activitat canal d’aquest receptor es veu minvada, això podria reduir l’entrada de calci, donant lloc a una clara disminució de la funció neuronal.
L’evolució de la pacient, realitzada per part de les Dres. Àngels Garcia Cazorla i Anna López (HSJD), mostra que la suplementació dietètica amb D-serina s’ha associat a millores molt significatives en la simptomatologia de la pacient, tant a nivell motor com cognitiu. “La pacient és capaç de desenvolupar tasques motores bàsiques però impensables a l’inici del suplement dietètic, fa 17 mesos. Podríem dir que es troba connectada al món exterior que l’envolta i això representa un pas crític i indispensable de cara a establir noves connexions neuronals”, descriu el Dr. Altafaj.
Els investigadors són prudents però alhora optimistes: “els resultats que observem en la pacient al cap d’un any i mig són molt prometedors i esperem que segueixi millorant, però també cal tenir en compte que són el resultat d’un esforç combinat de diverses intervencions terapèutiques. A banda del tractament amb D-serina, també s’han implementat teràpies de neuroestimulació i els pares han aconseguit crear un entorn de desenvolupament molt propici que també hi estan contribuint. Tanmateix, l’experiència prèvia amb casos clínics similars, no havia mostrat millores tan significatives, i en aquest sentit aquest estudi ens fa ser molt optimistes i ens guia en aquesta direcció”.
La recerca és de caràcter traslacional i s’ha dut a terme entre grups de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), l’Hospital Sant Joan de Déu (HSJD), la Universitat de Barcelona (UB), l’Hospital Clínic (IDIBAPS), la Universitat de Vic (UVic), l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (IIB Sant Pau) i el Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa de Malalties Rares (CIBERER).
Referència a l’article:
Soto, D., Olivella, M., Grau, C., Armstrong, J., Alcon, C., Gasull, X., Gómez de Salazar, M., Gratacòs-Batlle, E., Ramos-Vicente, D., Fernández-Dueñas, V., Ciruela, F., Bayés, A., Sindreu, C., López-Sala, A., García-Cazorla, À., Altafaj, X. (2017). Rett-like severe encephalopathy caused by a de novo GRIN2B mutation is attenuated by D-serine dietary supplement. Biological Psychiatry. http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2017.05.028
Per a més informació:
No Comments